Galvus Met® (Galvus Met)

Tablet berlapis film1 tab.
zat aktif:
vildagliptin50 mg
metformin hidroklorida500 mg
850 mg
1000 mg
eksipien: hyprolose - 49.5 / 84.15 / 99 mg, magnesium stearate - 6.5 / 9.85 / 11 mg, hypromellose - 12.858 / 18.58 / 20 mg, titanium dioksida (E171) - 2.36 / 2, 9 / 2.2 mg, makrogol 4000 - 1.283 / 1.86 / 2 mg, talk - 1.283 / 1.86 / 2 mg, besi oksida kuning (E172) - 0.21 / 0.82 / 1.8 mg, besi oksida merah (E172) - 0,006 mg / - / -

Deskripsi bentuk sediaan

Tablet, 50 mg + 500 mg: oval, dengan tepi miring, ditutupi dengan selaput film berwarna kuning muda dengan sedikit warna merah muda. Penandaan NVR di satu sisi dan LLO di sisi lain.

Tablet, 50 mg + 850 mg: oval, dengan tepi miring, ditutupi dengan membran film berwarna kuning dengan warna keabu-abuan yang lemah. Di satu sisi adalah tanda "NVR", di sisi lain - "SEH".

Tablet, 50 mg + 1000 mg: oval, dengan tepi miring, ditutupi dengan selaput film berwarna kuning gelap dengan warna keabu-abuan. Ada tanda "NVR" di satu sisi dan "FLO" di sisi lain.

Farmakodinamik

Komposisi obat Galvus Met mencakup 2 agen hipoglikemik dengan mekanisme aksi yang berbeda: vildagliptin, termasuk golongan inhibitor dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), dan metformin (dalam bentuk hidroklorida), perwakilan dari kelas biguanide. Kombinasi komponen-komponen ini memungkinkan Anda untuk lebih efektif mengontrol konsentrasi glukosa darah pada pasien dengan diabetes tipe 2 selama 24 jam.

Vildagliptin, perwakilan dari kelas stimulator dari aparatus pankreas insular, secara selektif menghambat enzim DPP-4, yang menghancurkan peptida seperti glukagon (GLP-1) tipe 1 dan glukosa-dependent insulinotropic polypeptide (HIP).

Metformin mengurangi produksi glukosa oleh hati, mengurangi penyerapan glukosa dalam usus dan mengurangi resistensi insulin dengan meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer.

Metformin menginduksi sintesis glikogen intraseluler dengan bekerja pada glikogen sintetase dan meningkatkan transpor glukosa oleh protein transporter glukosa membran tertentu (GLUT-1 dan GLUT-4).

Penghambatan aktivitas DPP-4 yang cepat dan lengkap setelah vildagliptin menyebabkan peningkatan sekresi GLP-1 dan HIP yang distimulasi oleh makanan dari usus ke dalam sirkulasi sistemik sepanjang hari.

Meningkatkan konsentrasi GLP-1 dan HIP, vildagliptin menyebabkan peningkatan sensitivitas sel β pankreas terhadap glukosa, yang mengarah pada peningkatan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa. Tingkat peningkatan fungsi sel β tergantung pada tingkat kerusakan awal mereka, sehingga pada individu tanpa diabetes mellitus (dengan konsentrasi glukosa normal dalam plasma darah), vildagliptin tidak merangsang sekresi insulin dan tidak mengurangi konsentrasi glukosa.

Dengan meningkatkan konsentrasi GLP-1 endogen, vildagliptin meningkatkan sensitivitas sel-α terhadap glukosa, yang mengarah pada peningkatan regulasi sekresi glukagon yang bergantung pada glukosa. Penurunan konsentrasi glukagon setelah makan, pada gilirannya, menyebabkan penurunan resistensi insulin.

Peningkatan rasio insulin / glukagon dengan latar belakang hiperglikemia, karena peningkatan konsentrasi GLP-1 dan HIP, menyebabkan penurunan produksi glukosa oleh hati baik selama dan setelah makan, yang mengarah pada penurunan konsentrasi glukosa dalam plasma darah.

Selain itu, dengan latar belakang penggunaan vildagliptin, penurunan konsentrasi lipid dalam plasma darah setelah makan dicatat, namun, efek ini tidak terkait dengan efeknya pada GLP-1 atau HIP dan peningkatan fungsi sel-sel pulau pankreas.

Diketahui bahwa peningkatan konsentrasi GLP-1 dapat menyebabkan pengosongan lambung yang lebih lambat, namun, dengan latar belakang penggunaan vildagliptin, efek yang serupa tidak diamati.

Ketika menggunakan vildagliptin pada 5759 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 selama 52 minggu sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan metformin, turunan sulfonylurea, thiazolidinedione, atau insulin, penurunan jangka panjang yang signifikan dalam konsentrasi hemoglobin terglikasi (НbА) diamati1s) dan glukosa darah puasa.

Metformin meningkatkan toleransi glukosa pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan menurunkan konsentrasi glukosa plasma sebelum dan sesudah makan.

Tidak seperti turunan sulfonylurea, metformin tidak menyebabkan hipoglikemia pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 atau pada orang sehat (kecuali dalam kasus khusus). Terapi dengan obat tidak mengarah pada pengembangan hiperinsulinemia. Dengan penggunaan metformin, sekresi insulin tidak berubah, sementara konsentrasi insulin dalam plasma saat perut kosong dan siang hari dapat menurun.

Ketika menggunakan metformin, efek menguntungkan pada metabolisme lipoprotein dicatat: penurunan konsentrasi kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida, tidak terkait dengan efek obat pada konsentrasi glukosa dalam plasma darah.

Ketika menggunakan terapi kombinasi dengan vildagliptin dan metformin dalam dosis harian 1.500-3.000 mg metformin dan 50 mg vildagliptin 2 kali sehari selama 1 tahun, penurunan yang signifikan secara statistik dalam konsentrasi glukosa darah diamati (ditentukan oleh penurunan indeks HbA)1s) dan peningkatan proporsi pasien yang mengalami penurunan konsentrasi HbA1s berjumlah setidaknya 0,6-0,7% (dibandingkan dengan kelompok pasien yang terus menerima hanya metformin).

Pada pasien yang menerima kombinasi vildagliptin dan metformin, perubahan berat badan yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan keadaan awal tidak diamati. 24 minggu setelah dimulainya pengobatan, dalam kelompok pasien yang menerima vildagliptin dalam kombinasi dengan metformin, ada penurunan tekanan darah dan ayah pada pasien dengan hipertensi arteri.

Ketika menggunakan kombinasi vildagliptin dan metformin sebagai pengobatan awal untuk pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, penurunan HbA yang tergantung dosis diamati selama 24 minggu.1s dibandingkan dengan monoterapi dengan obat-obatan ini. Kasus hipoglikemia sangat minim pada kedua kelompok perlakuan.

Ketika menggunakan vildagliptin (50 mg 2 kali sehari) dengan / tanpa metformin dalam kombinasi dengan insulin (dosis rata-rata - 41 PIECES) pada pasien dalam studi klinis, indikator HbA1s secara statistik menurun secara signifikan - sebesar 0,72% (indikator awal - rata-rata 8,8%). Insiden hipoglikemia pada kelompok yang diobati sebanding dengan kejadian hipoglikemia pada kelompok plasebo.

Ketika menggunakan vildagliptin (50 mg 2 kali sehari) bersama dengan metformin (≥1500 mg) dalam kombinasi dengan glimepiride (≥4 mg / hari) pada pasien dalam studi klinis, indikator HbA1s secara statistik menurun secara signifikan - sebesar 0,76% (dari tingkat rata-rata - 8,8%).

Farmakokinetik

Hisap. Saat diminum dengan perut kosong, vildagliptin cepat diserap, Tmaks - 1,75 jam setelah administrasi. Dengan asupan makanan secara simultan, laju penyerapan vildagliptin sedikit menurun: ada penurunan Cmaks 19% dan peningkatan Tmaks hingga 2,5 jam. Namun, makan tidak mempengaruhi tingkat penyerapan dan AUC.

Vildagliptin cepat diserap, dan bioavailabilitas absolut setelah pemberian oral adalah 85%. Cmaks dan AUC dalam kisaran dosis terapi meningkat kira-kira sebanding dengan dosisnya.

Distribusi. Tingkat pengikatan vildagliptin dengan protein plasma rendah (9,3%). Obat ini didistribusikan secara merata antara plasma dan sel darah merah. Distribusi Vildagliptin mungkin terjadi ekstravaskular, Vss setelah iv administrasi adalah 71 liter.

Metabolisme. Biotransformasi adalah rute utama ekskresi vildagliptin. Dalam tubuh manusia, 69% dari dosis obat diubah. Metabolit utama, LAY151 (57% dari dosis), secara farmakologis tidak aktif dan merupakan produk hidrolisis dari cyanocomponent. Sekitar 4% dari dosis obat menjalani hidrolisis amida.

Dalam studi eksperimental, efek positif DPP-4 pada hidrolisis obat dicatat. Vildagliptin tidak dimetabolisme dengan partisipasi isoenzim sitokrom P450. Menurut penelitian in vitro , vildagliptin bukan substrat dari isoenzim P450, tidak menghambat dan tidak menginduksi isoenzim sitokrom P450.

Berkembang biak. Setelah konsumsi obat, sekitar 85% dari dosis diekskresikan oleh ginjal dan 15% melalui usus, ekskresi ginjal dari vildagliptin yang tidak berubah adalah 23%. Dengan on / dalam pengenalan T rata-rata1/2 mencapai 2 jam, total klirens plasma dan klirens ginjal vildagliptin adalah 41 dan 13 l / jam, masing-masing. T1/2 setelah konsumsi adalah sekitar 3 jam, berapapun dosisnya.

Kelompok pasien khusus

Jenis kelamin, indeks massa tubuh, dan etnis tidak mempengaruhi farmakokinetik vildagliptin.

Ggn fungsi hati. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati dari keparahan ringan sampai sedang (6-10 poin sesuai dengan klasifikasi Child-Pugh), setelah penggunaan tunggal obat, ada penurunan bioavailabilitas vildagliptin masing-masing sebesar 8 dan 20%. Pada pasien dengan disfungsi hati yang parah (12 poin menurut klasifikasi Child-Pugh), ketersediaan hayati vildagliptin meningkat sebesar 22%. Perubahan maksimum dalam bioavailabilitas vildagliptin, peningkatan atau penurunan rata-rata hingga 30%, tidak signifikan secara klinis. Korelasi antara keparahan gangguan fungsi hati dan ketersediaan hayati obat tidak terdeteksi.

Ggn fungsi ginjal. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, AUC ringan, sedang, atau berat, vildagliptin masing-masing meningkat 1,4, 1,7, dan 2 kali dibandingkan dengan indikator ini pada sukarelawan sehat. AUC dari metabolit LAY151 meningkat 1,6, 3,2 dan 7,3 kali, dan metabolit BQS867 meningkat 1,4, 2,7 dan 7,3 kali pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal ringan, sedang dan berat, masing-masing. Data yang terbatas pada pasien dengan penyakit ginjal kronis tahap akhir (CKD) menunjukkan bahwa indikator dalam kelompok ini serupa dengan yang ada pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Konsentrasi LAY151 metabolit pada pasien dengan CKD stadium akhir meningkat 2-3 kali dibandingkan dengan konsentrasi pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Penarikan vildagliptin selama hemodialisis terbatas (3% selama prosedur berlangsung lebih dari 3-4 jam 4 jam setelah dosis tunggal).

Pasien ≥65 tahun. Peningkatan maksimum dalam bioavailabilitas obat sebesar 32% (peningkatan Cmaks 18%) pada pasien di atas 70 tidak signifikan secara klinis dan tidak mempengaruhi penghambatan DPP-4.

Pasien berusia ≤18 tahun. Fitur farmakokinetik vildagliptin pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun belum ditetapkan.

Hisap. Ketersediaan hayati absolut metformin ketika dikonsumsi dengan dosis 500 mg pada waktu perut kosong adalah 50-60%. Tmaks dalam plasma - 1,81–2,69 jam setelah pemberian. Dengan peningkatan dosis obat dari 500 menjadi 1500 mg atau dalam dosis dari 850 menjadi 2250 mg di dalamnya, peningkatan yang lebih lambat dalam parameter farmakokinetik dicatat (daripada yang diharapkan untuk hubungan linier). Efek ini disebabkan tidak begitu banyak oleh perubahan eliminasi obat tetapi oleh lambatnya penyerapannya. Terhadap latar belakang asupan makanan, tingkat dan tingkat penyerapan metformin juga sedikit menurun. Jadi, dengan dosis tunggal obat dengan dosis 850 mg, penurunan C diamati dengan makananmaks dan AUC sekitar 40 dan 25% dan peningkatan Tmaks selama 35 menit Signifikansi klinis dari fakta-fakta ini belum ditetapkan.

Distribusi. Dengan dosis oral tunggal 850 mg, jelas Vd metformin adalah (654 ± 358) l. Obat tersebut praktis tidak mengikat protein plasma, sedangkan turunan sulfonilurea mengikatnya lebih dari 90%. Metformin menembus sel darah merah (mungkin memperkuat proses ini dari waktu ke waktu). Saat menggunakan metformin sesuai dengan rejimen standar (dosis standar dan frekuensi pemberian) Css obat dalam plasma darah dicapai dalam 24-48 jam dan, sebagai aturan, tidak melebihi 1 μg / ml. Dalam uji klinis terkontrol Cmaks metformin plasma tidak melebihi 5 mcg / ml (bahkan ketika diminum dalam dosis tinggi).

Metabolisme. Dengan pemberian metformin intravena tunggal ke sukarelawan sehat, dikeluarkan oleh ginjal tidak berubah. Dalam kasus ini, obat tidak dimetabolisme di hati (tidak ada metabolit yang terdeteksi pada manusia) dan tidak diekskresikan dalam empedu.

Berkembang biak. Karena klirens ginjal metformin kira-kira 3,5 kali lebih tinggi dari klirens kreatinin, cara utama untuk menghilangkan obat adalah sekresi tubular. Ketika dicerna, sekitar 90% dari dosis yang diserap diekskresikan oleh ginjal selama 24 jam pertama, dengan T1/2 dari plasma darah adalah sekitar 6,2 jam1/2 metformin seluruh darah adalah sekitar 17,6 jam, yang menunjukkan akumulasi sebagian besar obat dalam sel darah merah.

Kelompok pasien khusus

Paul Itu tidak mempengaruhi farmakokinetik metformin.

Fungsi hati terganggu. Pada pasien dengan insufisiensi hati, studi tentang karakteristik farmakokinetik metformin tidak dilakukan.

Ggn fungsi ginjal. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (diukur dengan bersihan kreatinin) T1/2 metformin dari plasma dan seluruh darah meningkat, dan penurunan ginjal menurun secara proporsional dengan penurunan bersihan kreatinin.

Pasien ≥65 tahun. Menurut studi farmakokinetik terbatas, pada orang sehat ≥65 tahun, ada penurunan total plasma clearance metformin dan peningkatan T1/2 dan Cmaks dibandingkan dengan indikator ini pada orang muda. Farmakokinetik metformin ini pada individu yang berusia lebih dari 65 tahun mungkin terutama terkait dengan perubahan fungsi ginjal, dan oleh karena itu, pada pasien yang lebih tua dari 80 tahun, Galvus Met hanya mungkin dengan pembersihan kreatinin normal.

Pasien berusia ≤18 tahun. Fitur farmakokinetik dari metformin pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun belum ditetapkan.

Pasien dari etnis yang berbeda. Tidak ada bukti pengaruh etnisitas pasien pada karakteristik farmakokinetik metformin. Dalam studi klinis terkontrol metformin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dari etnis yang berbeda, efek hipoglikemik dari obat dimanifestasikan ke tingkat yang sama.

Studi menunjukkan bioekivalensi dalam hal AUC dan Cmaks Galvus bertemu dalam 3 dosis berbeda (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg dan 50 mg + 1000 mg) dan vildagliptin dan metformin, diambil dalam dosis yang sesuai dalam tablet yang terpisah.

Makan tidak mempengaruhi derajat dan laju penyerapan vildagliptin dalam komposisi obat Met Galvus. Nilai Cmaks dan AUC dari metformin dalam komposisi obat Galvus Met saat mengambil dengan makanan menurun masing-masing sebesar 26 dan 7%. Selain itu, dengan latar belakang asupan makanan, penyerapan metformin melambat, yang menyebabkan peningkatan Tmaks (2 hingga 4 jam). Perubahan serupa Cmaks dan AUC selama asupan makanan juga dicatat dalam kasus penggunaan metformin secara terpisah, namun, dalam kasus terakhir, perubahannya kurang signifikan. Efek makanan pada farmakokinetik vildagliptin dan metformin sebagai bagian dari Galvus Met tidak berbeda dari ketika mengambil kedua obat secara terpisah.

Indikasi Galvus Met ®

Diabetes melitus tipe 2 (dalam kombinasi dengan terapi diet dan olahraga):

dengan efektivitas monoterapi yang tidak memadai dengan vildagliptin atau metformin,

pada pasien yang sebelumnya menerima terapi kombinasi dengan vildagliptin dan metformin dalam bentuk obat tunggal,

dalam kombinasi dengan turunan sulfonylurea (terapi kombinasi tiga) pada pasien yang sebelumnya diobati dengan turunan sulfonylurea dan metformin tanpa mencapai kontrol glikemik yang memadai,

dalam terapi kombinasi tiga kali lipat dengan insulin pada pasien yang sebelumnya menerima terapi insulin dalam dosis stabil dan metformin tanpa mencapai kontrol glikemik yang memadai,

sebagai terapi awal pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan kurang efektifnya terapi diet, olahraga dan kebutuhan untuk meningkatkan kontrol glikemik.

Kontraindikasi

hipersensitivitas terhadap vildagliptin atau metformin atau komponen lain dari obat,

gagal ginjal atau gangguan fungsi ginjal (dengan konsentrasi kreatinin serum ≥1,5 mg% (> 135 μmol / L) - untuk pria dan ≥1,4 mg% (> 110 μmol / L) - untuk wanita),

kondisi akut dengan risiko mengalami disfungsi ginjal: dehidrasi (diare, muntah), demam, penyakit menular yang parah, kondisi hipoksia (syok, sepsis, infeksi ginjal, penyakit bronkopulmoner),

gagal jantung akut dan kronis, infark miokard akut, gagal jantung akut (syok), gagal napas,

gangguan fungsi hati,

asidosis metabolik akut atau kronis (termasuk ketoasidosis diabetik dalam kombinasi dengan atau tanpa koma), ketoasidosis diabetik (harus dikoreksi dengan terapi insulin), asidosis laktat (termasuk riwayat),

sebelum operasi, radioisotop, x-ray dengan pengenalan agen kontras - obat tidak diresepkan selama 48 jam dan dalam waktu 48 jam setelah mereka dilakukan,

diabetes tipe 1

alkoholisme kronis, keracunan alkohol akut,

kepatuhan terhadap diet rendah kalori (kurang dari 1000 kkal / hari),

anak-anak di bawah 18 tahun (kemanjuran dan keamanan tidak ditetapkan).

Karena pasien dengan gangguan fungsi hati dalam beberapa kasus memiliki asidosis laktat, yang mungkin merupakan salah satu efek samping dari metformin, Galvus Met tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit hati atau gangguan parameter biokimia fungsi hati.

Dengan hati-hati: pasien yang lebih tua dari 60 tahun ketika melakukan pekerjaan fisik yang berat karena peningkatan risiko asidosis laktat.

Kehamilan dan menyusui

Dalam studi eksperimental pada hewan dengan penggunaan vildagliptin dalam dosis 200 kali lebih tinggi dari yang direkomendasikan, obat itu tidak menyebabkan pelanggaran perkembangan awal embrio dan tidak memberikan efek teratogenik. Ketika menggunakan vildagliptin dalam kombinasi dengan metformin dalam rasio 1:10, efek teratogenik juga tidak terdeteksi.

Karena tidak ada data yang cukup tentang penggunaan obat Galvus Met pada wanita hamil, penggunaan obat selama kehamilan dikontraindikasikan.

Metformin masuk ke dalam ASI. Tidak diketahui apakah vildagliptin diekskresikan dalam ASI. Penggunaan obat Galvus Met selama menyusui merupakan kontraindikasi.

Efek samping

Data di bawah ini berkaitan dengan penggunaan vildagliptin dan metformin dalam monoterapi dan kombinasi.

Sebagai hasil dari terapi vildagliptin, gangguan fungsi hati (termasuk hepatitis) jarang diamati. Dalam kebanyakan kasus, pelanggaran dan penyimpangan indeks fungsi hati dari norma ini diselesaikan sendiri tanpa komplikasi setelah penghentian terapi obat. Ketika menerapkan vildagliptin dengan dosis 50 mg 1 atau 2 kali sehari, frekuensi peningkatan aktivitas enzim hati (ALT atau ACT 3 kali lebih tinggi dari VGN) masing-masing adalah 0,2 atau 0,3% (dibandingkan dengan 0,2% pada kelompok kontrol) . Peningkatan aktivitas enzim hati dalam banyak kasus tidak menunjukkan gejala, tidak berkembang, dan tidak disertai dengan kolestasis atau penyakit kuning.

Kriteria berikut digunakan untuk menilai kejadian efek samping (AE): sangat sering (≥1 / 10), sering (≥1 / 100, GIT), tingkat AE dibandingkan dengan terapi kombinasi dengan vildagliptin dan metformin adalah 12,9%. diamati pada 18,1% pasien.

Pada kelompok pasien yang menerima metformin dalam kombinasi dengan vildagliptin, gangguan pencernaan dicatat dengan frekuensi 10-15%, dan pada kelompok pasien yang menerima metformin dalam kombinasi dengan plasebo, dengan frekuensi 18%.

Uji klinis jangka panjang hingga 2 tahun tidak mengungkapkan adanya penyimpangan tambahan dalam profil keamanan atau risiko yang tidak terduga ketika menggunakan vildagliptin sebagai monoterapi.

Sebuah studi tentang penggunaan kombinasi vildagliptin dan metformin sebagai terapi awal untuk diabetes mellitus tipe 2 tidak mengungkapkan risiko dan data keamanan tambahan.

Penggunaan vildagliptin bersamaan dengan insulin

Dalam uji klinis terkontrol dengan penggunaan vildagliptin dengan dosis 50 mg 2 kali sehari dalam kombinasi dengan insulin dalam kombinasi dengan metformin atau tanpanya, frekuensi penghentian terapi karena perkembangan reaksi buruk adalah 0,3% pada kelompok vildagliptin, sedangkan pada kelompok plasebo tidak ada penghentian terapi.

Insiden hipoglikemia sebanding pada kedua kelompok (14% pada kelompok vildagliptin dan 16,4% pada kelompok plasebo). Pada kelompok vildagliptin, kasus hipoglikemia berat tercatat pada 2 pasien, pada kelompok plasebo - dalam 6.

Pada saat penelitian selesai, obat tidak memiliki efek pada berat badan rata-rata (berat badan meningkat 0,6 kg dibandingkan dengan yang asli pada kelompok vildagliptin, dan tidak ada perubahan yang dicatat pada kelompok plasebo).

AE pada pasien yang menerima vildagliptin 50 mg 2 kali sehari dalam kombinasi dengan insulin (dengan atau tanpa metformin) disajikan di bawah ini.

Dari sistem saraf: sering sakit kepala.

Dari saluran pencernaan: sering - mual, gastroesophageal reflux, jarang - diare, perut kembung.

Dari sisi metabolisme dan nutrisi: sering - hipoglikemia.

Gangguan umum dan gangguan di tempat suntikan: sering - menggigil.

Saat menggunakan vildagliptin dalam kombinasi dengan sediaan sulfonylurea

Kasus penghentian obat terkait dengan pengembangan AE pada kelompok terapi kombinasi dengan vildagliptin, metformin dan glimepiride tidak dicatat. Dalam terapi kombinasi plasebo, metformin dan glimepiride, kejadian AE adalah 0,6%.

Hipoglikemia sering diamati pada kedua kelompok (5,1% pada kelompok terapi kombinasi dengan vildagliptin, metformin dan glimepiride dan 1,9% pada kelompok terapi kombinasi dengan plasebo, metformin, dan glimepiride). Pada kelompok vildagliptin, dicatat satu episode hipoglikemia berat.

Pada saat penelitian selesai, tidak ada efek signifikan pada berat badan yang terdeteksi (+0,6 kg pada kelompok vildagliptin dan -0,1 kg pada kelompok plasebo).

AE pada pasien yang menerima vildagliptin 50 mg 2 kali sehari dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylureas disajikan di bawah ini.

Dari sistem saraf: sering - pusing, tremor.

Gangguan umum dan gangguan di tempat suntikan: sering kelelahan.

Dari sisi metabolisme dan nutrisi: sering - hipoglikemia.

Pada bagian kulit dan jaringan subkutan: sering - hiperhidrosis.

Saat menggunakan vildagliptin sebagai monoterapi

Dari sistem saraf: sering - pusing, jarang - sakit kepala.

Dari saluran pencernaan: jarang - sembelit.

Pada bagian kulit dan jaringan subkutan: jarang - ruam kulit.

Dari sisi jaringan muskuloskeletal dan ikat: sering - arthralgia.

Gangguan umum dan gangguan di tempat suntikan: jarang - edema perifer.

Ketika menggunakan terapi kombinasi dengan vildagliptin dan metformin, peningkatan klinis yang signifikan dalam frekuensi AE di atas yang dicatat dengan vildagliptin tidak diamati.

Pada latar belakang monoterapi dengan vildagliptin atau metformin, kejadian hipoglikemia adalah 0,4% (jarang).

Monoterapi dengan vildagliptin dan pengobatan kombinasi vildagliptin + metformin tidak mempengaruhi berat badan pasien.

Uji klinis jangka panjang hingga 2 tahun tidak mengungkapkan adanya penyimpangan tambahan dalam profil keamanan atau risiko yang tidak terduga ketika menggunakan vildagliptin sebagai monoterapi.

Reaksi merugikan berikut diidentifikasi pada periode pasca-pemasaran (karena data dilaporkan atas dasar sukarela dari populasi dengan ukuran tidak terbatas, tidak mungkin untuk menentukan frekuensi pengembangan AE ini secara andal, dan oleh karena itu mereka diklasifikasikan sebagai frekuensinya tidak diketahui): hepatitis (reversibel ketika terapi dihentikan), urtikaria, pankreatitis, lesi kulit bulosa dan eksfoliatif.

Saat menggunakan metformin dalam monoterapi

Dari sisi metabolisme dan nutrisi: sangat sering - kehilangan nafsu makan, sangat jarang - asidosis laktat.

Dari saluran pencernaan: sangat sering - perut kembung, mual, muntah, diare, sakit perut, sering - dysgeusia.

Pada bagian hati dan saluran empedu: sangat jarang - hepatitis.

Pada bagian kulit dan jaringan subkutan: sangat jarang - reaksi kulit (khususnya eritema, pruritus, urtikaria).

Data laboratorium dan instrumental: sangat jarang - pengurangan penyerapan vitamin B12, perubahan indeks fungsi hati.

Penurunan Penyerapan Vitamin B12 dan penurunan konsentrasinya dalam serum darah dengan penggunaan metformin diamati sangat jarang pada pasien yang menerima obat untuk waktu yang lama, dan, sebagai aturan, tidak mewakili signifikansi klinis. Pertimbangan harus diberikan untuk mengurangi penyerapan vitamin B12 pada pasien dengan anemia megaloblastik.

Kasus hepatitis tertentu, yang diamati dengan menggunakan metformin, diselesaikan setelah penarikan.

Interaksi

Dengan penggunaan simultan vildagliptin (100 mg 1 kali per hari) dan metformin (1000 mg 1 kali per hari), PCF yang signifikan secara klinis tidak diamati di antara mereka. Baik selama uji klinis, maupun selama penggunaan klinis Galvus Met yang luas pada pasien yang secara bersamaan menerima obat dan zat lain, interaksi yang tidak terduga tidak terdeteksi.

Vildagliptin memiliki potensi rendah untuk interaksi obat. Karena vildagliptin bukan substrat enzim sitokrom P450, juga tidak menghambat atau menginduksi isoenzim ini, interaksinya dengan obat yang substrat, inhibitor, atau penginduksi P450 tidak mungkin. Dengan penggunaan simultan vildagliptin tidak mempengaruhi laju metabolisme obat yang merupakan substrat enzim: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4 / 5.

Interaksi klinis yang signifikan dari vildagliptin dengan obat yang paling sering digunakan dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (glibenclamide, pioglitazone, metformin) atau dengan rentang terapi yang sempit (amlodipine, digoxin, ramipril, simvastatin, valsartan, warfarin) belum ditemukan.

Furosemide meningkatkan Cmaks dan AUC dari metformin, tetapi tidak mempengaruhi pembersihan ginjalnya. Metformin menurunkan Cmaks dan AUC furosemide dan juga tidak mempengaruhi pembersihan ginjalnya.

Nifedipine meningkatkan penyerapan, Cmaks dan AUC metformin, di samping itu, meningkatkan ekskresi oleh ginjal. Metformin secara praktis tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik nifedipine.

Glibenclamide tidak memengaruhi parameter farmakokinetik / farmakodinamik metformin. Metformin umumnya menurunkan Cmaks dan AUC glibenclamide, namun, besarnya efek sangat bervariasi. Karena alasan ini, signifikansi klinis dari interaksi ini masih belum jelas.

Kation organikmisalnya, amilorida, digoksin, morfin, prokainamid, quinidin, kuinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim, vankomisin dan lainnya, diekskresikan oleh ginjal melalui sekresi tubular, secara teoritis dapat berinteraksi dengan metformin karena persaingan untuk sistem transportasi tubulus ginjal yang umum. Jadi, simetidin meningkatkan konsentrasi metformin dalam plasma darah dan AUC masing-masing sebesar 60 dan 40%. Metformin tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik dari simetidin. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan Galvus Met bersama dengan obat yang mempengaruhi fungsi ginjal atau distribusi metformin dalam tubuh.

Obat lain. Beberapa obat dapat menyebabkan hiperglikemia dan mengurangi efektivitas agen hipoglikemik. Obat-obatan semacam itu termasuk tiazid dan diuretik lainnya, GCS, fenotiazin, persiapan hormon tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, fenitoin, asam nikotinat, simpatomimetik, antagonis kalsium, dan isoniazid. Dengan penggunaan simultan dari obat-obatan tersebut atau, sebaliknya, dalam kasus penarikannya, dianjurkan untuk secara hati-hati memantau efektivitas metformin (efek hipoglikemiknya) dan, jika perlu, sesuaikan dosis obat. Penggunaan bersamaan tidak dianjurkan danazole untuk menghindari aksi hiperglikemik yang terakhir. Jika pengobatan dengan danazol diperlukan dan setelah menghentikan pemberian yang terakhir, penyesuaian dosis metformin diperlukan di bawah kendali konsentrasi glukosa darah.

Klorpromazin ketika digunakan dalam dosis besar (100 mg per hari), itu meningkatkan glikemia, mengurangi pelepasan insulin. Dalam pengobatan antipsikotik dan setelah menghentikan yang terakhir, penyesuaian dosis obat Galvus Met diperlukan di bawah kendali konsentrasi glukosa darah.

Agen radiopak yang mengandung yodium: sebuah studi radiologis menggunakan agen radiopak yang mengandung yodium dapat menyebabkan perkembangan asidosis laktat pada pasien dengan diabetes mellitus dengan gagal ginjal fungsional.

Suntikan β2simpatomimetik: meningkatkan glikemia karena stimulasi β2-adrenoreseptor. Dalam hal ini, kontrol glikemik diperlukan. Jika perlu, insulin dianjurkan.

Dengan penggunaan simultan metformin dengan turunan sulfonylurea, insulin, acarbose, salisilat, peningkatan efek hipoglikemik mungkin terjadi.

Karena penggunaan metformin pada pasien dengan keracunan alkohol akut meningkatkan risiko asidosis laktat (terutama selama kelaparan, kelelahan, atau gagal hati), dalam pengobatan dengan Galvus Met, Anda harus menahan diri dari minum alkohol dan obat-obatan yang mengandung etil alkohol.

Dosis dan pemberian

Regimen dosis obat Galvus Met harus dipilih secara individual, tergantung pada efektivitas dan tolerabilitas terapi. Saat menggunakan Galvus Met, jangan melebihi dosis maksimum harian vildagliptin (100 mg) yang direkomendasikan.

Dosis awal Galvus Met yang direkomendasikan harus dipilih dengan mempertimbangkan durasi perjalanan diabetes dan tingkat glikemia, kondisi pasien dan rejimen pengobatan vildagliptin dan / atau metformin yang sudah digunakan pada pasien. Untuk mengurangi keparahan efek samping dari saluran pencernaan, karakteristik metformin, Galvus Met diambil dengan makanan.

Dosis awal obat Galvus Met dengan ketidakefektifan monoterapi dengan vildagliptin

Perawatan dapat dimulai dengan 1 tablet. (50 mg + 500 mg) 2 kali sehari, setelah mengevaluasi efek terapeutik, dosis dapat ditingkatkan secara bertahap.

Dosis awal obat Galvus Met dengan kegagalan monoterapi dengan metformin

Bergantung pada dosis metformin yang sudah diminum, pengobatan dengan Galvus Met dapat dimulai dengan 1 tablet. (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg atau 50 mg + 1000 mg) 2 kali sehari.

Dosis awal obat Galvus Met pada pasien yang sebelumnya menerima terapi kombinasi dengan vildagliptin dan metformin dalam bentuk tablet terpisah

Bergantung pada dosis vildagliptin atau metformin yang sudah diminum, pengobatan dengan Galvus Met harus dimulai dengan tablet yang sedekat mungkin dengan dosis pengobatan yang ada (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg atau 50 mg + 1000 mg), dan menyesuaikan dosis untuk tergantung pada keefektifannya.

Dosis awal Galvus Met sebagai terapi awal pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan kurang efektifnya terapi diet dan olahraga

Sebagai terapi awal, Galvus Met harus diresepkan dalam dosis awal 50 mg + 500 mg sekali sehari, dan setelah mengevaluasi efek terapeutik, secara bertahap tingkatkan dosis hingga 50 mg + 1000 mg 2 kali sehari.

Terapi kombinasi dengan Galvus Met dan turunan sulfonylurea atau insulin

Dosis Galvus Met dihitung berdasarkan dosis vildagliptin 50 mg × 2 kali sehari (100 mg per hari) dan metformin dalam dosis yang sama dengan yang sebelumnya digunakan sebagai obat tunggal.

Kelompok pasien khusus

Ggn fungsi ginjal. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, penyesuaian dosis dengan kreatinin Cl (dihitung dengan rumus Cockcroft-Gault) dalam kisaran 60 hingga 90 ml / menit mungkin diperlukan. Penggunaan obat Galvus Met pada pasien dengan Cl creatinine VGN 2 kali). Dengan peningkatan dosis vildagliptin hingga 600 mg / hari, pengembangan edema ekstremitas dimungkinkan, disertai dengan parestesia dan peningkatan konsentrasi CPK, protein C-reaktif dan mioglobin, dan aktivitas AST. Semua gejala overdosis dan perubahan parameter laboratorium menghilang setelah penghentian obat.

Pengobatan: eliminasi obat dari tubuh melalui dialisis tidak mungkin. Namun, metabolit hidrolitik utama vildagliptin (LAY151) dapat dihilangkan dari tubuh dengan hemodialisis.

Gejala beberapa kasus overdosis metformin, termasuk sebagai akibat dari konsumsi obat dalam jumlah lebih dari 50 g. Dengan overdosis metformin, hipoglikemia diamati pada sekitar 10% kasus (namun, hubungannya dengan obat tidak diketahui). Dalam 32% kasus, asidosis laktat dicatat. Gejala awal asidosis laktat adalah mual, muntah, diare, penurunan suhu tubuh, sakit perut, nyeri otot, dan mungkin ada peningkatan pernapasan, pusing, gangguan kesadaran dan perkembangan koma.

Pengobatan: gejala, berdasarkan kondisi pasien dan manifestasi klinis. Itu dihapus dari darah menggunakan hemodialisis (dengan izin hingga 170 ml / menit) tanpa pengembangan gangguan hemodinamik. Dengan demikian, hemodialisis dapat digunakan untuk menghilangkan metformin dari darah jika terjadi overdosis obat.

Instruksi khusus

Pada pasien yang menerima insulin, Galvus Met tidak dapat menggantikan terapi insulin.

Ggn fungsi hati. Karena ketika menerapkan vildagliptin, peningkatan aktivitas aminotransferase (biasanya tanpa manifestasi klinis) tercatat agak lebih sering daripada pada kelompok kontrol, dianjurkan untuk menentukan parameter biokimia fungsi hati sebelum menggunakan obat Galvus Met, serta secara teratur selama pengobatan. Jika peningkatan aktivitas aminotransferase terdeteksi, penelitian berulang harus dilakukan untuk mengkonfirmasi hasilnya, dan kemudian secara teratur menentukan parameter biokimia fungsi hati sampai normal. Jika kelebihan aktivitas AST atau ALT adalah 3 atau lebih tinggi dari VGN dikonfirmasi oleh penelitian berulang, disarankan untuk membatalkan obat.

Asidosis laktat. Asidosis laktat adalah komplikasi metabolik yang sangat jarang tetapi berat yang terjadi dengan akumulasi metformin dalam tubuh. Asidosis laktat dengan penggunaan metformin diamati terutama pada pasien dengan diabetes mellitus dengan gangguan ginjal berat. Risiko mengembangkan asidosis laktat meningkat pada pasien dengan diabetes mellitus yang tidak dapat diobati, dengan ketoasidosis, kelaparan yang berkepanjangan, penyalahgunaan alkohol yang berkepanjangan, gangguan fungsi hati dan penyakit yang menyebabkan hipoksia.

Dengan perkembangan asidosis laktat, sesak napas, nyeri perut dan hipotermia, diikuti oleh koma, dicatat. Indikator laboratorium berikut memiliki nilai diagnostik: penurunan pH darah, konsentrasi laktat dalam serum di atas 5 nmol / L, serta peningkatan interval anionik dan peningkatan rasio laktat / piruvat. Jika diduga asidosis laktat, obat harus dihentikan dan pasien segera dirawat di rumah sakit.

Memantau fungsi ginjal. Karena metformin sebagian besar diekskresikan oleh ginjal, risiko akumulasi dan perkembangan asidosis laktat meningkat sebanding dengan keparahan disfungsi ginjal. Saat menggunakan obat, Galvus Met harus secara teratur mengevaluasi fungsi ginjal, terutama dalam kondisi yang berkontribusi terhadap pelanggarannya, seperti fase awal pengobatan dengan obat antihipertensi, agen hipoglikemik atau NSAID. Fungsi ginjal harus dievaluasi sebelum memulai pengobatan dengan Galvus Met, dan kemudian setidaknya 1 kali per tahun pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan setidaknya 2-4 kali per tahun pada pasien dengan pembersihan kreatinin pada tingkat normal yang lebih rendah, serta pada orang tua. pasien. Pada pasien berisiko tinggi mengalami disfungsi ginjal, pemantauan harus dilakukan lebih sering 2-4 kali setahun. Jika tanda-tanda gangguan fungsi ginjal muncul, Galvus Met harus dihentikan.

Penggunaan agen radiopak yang mengandung yodium untuk pemberian intravaskular. Ketika melakukan studi x-ray yang memerlukan pemberian agen radiopak yang mengandung iodin secara intravaskular, Galvus Met harus dihentikan sementara (48 jam sebelum dan juga dalam waktu 48 jam setelah penelitian), karena pemberian agen radiopak yang mengandung yodium secara intravaskuler dapat menyebabkan penurunan tajam pada fungsi ginjal dan meningkat risiko asidosis laktat. Untuk melanjutkan mengambil obat Galvus Met hanya mengikuti setelah evaluasi ulang fungsi ginjal.

Hipoksia Pada gagal jantung akut (syok), gagal jantung akut, infark miokard akut dan kondisi lain yang ditandai dengan hipoksia, perkembangan asidosis laktat dan gagal ginjal akut prerenal mungkin terjadi. Jika kondisi di atas terjadi, obat harus segera dihentikan.

Intervensi bedah. Selama intervensi bedah (dengan pengecualian operasi kecil yang tidak terkait dengan membatasi asupan makanan dan cairan), obat Galvus Met harus dihentikan. Dimulainya kembali obat dimungkinkan setelah pemulihan asupan makanan oral pada pasien dengan fungsi ginjal yang dikecualikan secara signifikan.

Minum alkohol. Telah ditemukan bahwa alkohol meningkatkan efek metformin pada metabolisme laktat. Pasien harus diperingatkan tentang tidak dapat diterimanya penyalahgunaan alkohol selama penggunaan obat Galvus Met.

Penurunan pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang sebelumnya merespons terapi. Jika penyimpangan laboratorium dari norma terdeteksi atau gejala klinis tampak bahwa kondisi umum memburuk (terutama dengan gejala tidak jelas dan buram) pada pasien dengan respons terapi yang memadai sebelumnya, diagnostik laboratorium harus segera dilakukan untuk mendeteksi ketoasidosis dan / atau asidosis laktat. Jika asidosis terdeteksi, Anda harus segera berhenti menggunakan obat dan mengambil tindakan yang diperlukan untuk memperbaiki kondisi pasien.

Hipoglikemia. Biasanya, pada pasien yang hanya menerima Galvus Met, hipoglikemia tidak diamati, tetapi itu dapat terjadi dengan latar belakang diet rendah kalori (ketika aktivitas fisik yang intens tidak dikompensasi oleh kandungan kalori makanan) atau dengan latar belakang konsumsi alkohol. Perkembangan hipoglikemia paling mungkin terjadi pada pasien usia lanjut, lemah atau menurun, serta terhadap latar belakang hipopituitarisme, insufisiensi adrenal, atau keracunan alkohol. Pada pasien usia lanjut dan mereka yang menerima β-blocker, diagnosis hipoglikemia bisa sulit.

Penurunan efektivitas agen hipoglikemik. Di bawah tekanan (termasuk demam, trauma, infeksi, operasi), berkembang pada pasien yang menerima agen hipoglikemik sesuai dengan skema standar, penurunan tajam dalam efektivitas yang terakhir untuk beberapa waktu adalah mungkin. Dalam hal ini, mungkin perlu untuk menghentikan sementara obat Galvus Met dan terapi insulin. Dimulainya kembali pengobatan dengan Galvus Met dimungkinkan setelah akhir periode akut.

Kesuburan. Dalam studi eksperimental pada hewan, penggunaan vildagliptin dalam dosis 200 kali lebih tinggi dari yang direkomendasikan tidak menyebabkan gangguan kesuburan.

Tidak ada efek negatif pada kesuburan pada pria dan wanita dengan penggunaan metformin dalam dosis 600 mg / kg / hari, yang kira-kira 3 kali lebih tinggi dari dosis yang direkomendasikan untuk manusia (ketika dikonversi ke area permukaan tubuh). Studi tentang efek pada kesuburan manusia belum dilakukan.

Mempengaruhi kemampuan mengemudi kendaraan dan bekerja dengan mekanisme. Efek Galvus Met pada kemampuan mengendarai kendaraan dan mekanisme belum dipelajari. Dengan perkembangan pusing dengan latar belakang penggunaan obat, seseorang harus menahan diri dari mengemudi kendaraan dan mekanisme.

Pabrikan

1. Novartis Pharma Stein AG, Swiss.

2. Novartis Pharma Production GmbH. Oflingerstrasse 44, 79664, Ver, Jerman.

Pemilik sertifikat pendaftaran: Novartis Pharma AG. Lichtstrasse 35, 4056, Basel, Swiss.

Informasi tambahan tentang obat ini dapat diperoleh di: 125315, Moskow, Leningradsky pr-t, 72, bldg. 3.

Tel.: (495) 967-12-70, faks: (495) 967-12-68.